慢性心衰治疗的重要突破

今日NEJM发表了诺华慢性心衰药物LCZ-696在一个叫做PARADIGM-HF的三期临床和标准疗法（而不是安慰剂）ACE抑制剂依那普利比较病人outcome的实验结果。这个结果也同时在今天举行的欧洲心脏病协会年会上公布。在这个8442人参与的临床实验中， 跟踪27个月发现LCZ-696比依那普利降低20%心脏病死亡率，降低16%全因死亡率，住院率下降16%。LCZ-696几乎在所有终点超过依那普利，在所有亚组表现均衡，因此这个实验被提前终止。

心力衰竭是个严重的大众疾病，一半是心肌，一半是血管病变造成。标准疗法是4大类降压药。上一个FDA批准的新药是只适用于黑人的肼屈嗪+硝酸异山梨酯复方组合，当时引起不少争论因为那是第一个针对某一种族的药物，有种族歧视之嫌。LCZ-696是血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合。脑啡肽酶能水解降压内源性多肽利钠利尿肽，AHU-377能增加这个肽的浓度，这个思路和DPP4抑制剂是一样的。厂家声称选择血管紧张素抑制剂缬沙坦而不是更主流的ACE抑制剂是因为以前曾发现ACE抑制剂和脑啡肽酶抑制剂组合能诱发血管性水肿。

心脑血管疾病虽然是常见的大众病，但这个领域的新药研发进展却是十分缓慢。一个原因是这些疾病都是各种复杂疾病的组合，按临床表现化成一个疾病，但现在又没有好的诊断办法能根据机理把更有可能对实验药物有应答的人群分出来。另一个（可能是相关的）因素是这些疾病需要长时间、大样本，因此十分昂贵。PARADIGM-HF虽然被提前终止，但也进行了5年，共有8000多病人参与。另一个不容忽视的难点是现在药监和支付标准的提高。20年前LCZ-696只要和安慰剂比较有优势即可上市，但现在需要和标准疗法比较。现在只有能改变标准疗法的新药才能上市，正如PARADIGM-HF的主持Packer医生所言以前不给心衰病人ACE抑制剂属于不道德，以后不给LCZ-696属于不道德。另外以前甚至只要显示有降压结果即可上市，现在则要降低死亡率。

这些新的标准大大增加了这种大样本、长时间、不均匀人群、复杂疾病实验的难度和风险。诺华的急性心衰药物Serelaxin今年已经被FDA拒绝。今年葛兰素的心脏病药物Darapladib在两个万人以上的临床实验失败，对葛兰素这样的大集团股票都有明显影响。默克的心脏病药物Vytorin（降血脂）有18000人参与的IMPROVE-IT临床实验这个月就要结束，结果今年11月将揭晓。另一个36000人参与的CETP抑制剂Anacetrapib还有几年。这两个实验对默克的前途有着十分重要的影响，甚至会对整个制药产生一定影响工业研发资本的走向。

总之LCZ-696是一个非常成功的新药，对心衰病人和医生是个好消息，当然对诺华也是好消息。这个产品在5年之内不会有任何竞争产品（说明这个行业在临床前、甚至早期临床尚无法预测产品价值，所以无其它参与者），峰值年销售可达80亿美元。但也有几个小问题。第一，这个实验的参与者平均年龄只有64岁，显著比正常心衰病人年轻。另外肾功能障碍患者被排除，而这是心衰病人的常见并发症。这个药物每年2000-2500美元的价格也可能成为用药的一个障碍。这些问题只有在以后使用中慢慢地解决。