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18年，2000人，上万次……只为了这款疫苗
近日，国家食品药品监管总局批准首个国产双价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)(商品名：馨可宁)的上市注册申请，这是全国首个获批的国产人乳头瘤病毒疫苗。
人乳头瘤病毒(HPV)疫苗俗称宫颈癌疫苗，主要用来预防女性宫颈癌，99.7%的宫颈癌都是因感染HPV造成的。此次国产HPV疫苗由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学夏宁邵团队)和厦门万泰共同研发。
由此，中国成为全球继美英后第三个成功研发并生产HPV疫苗的国家。
厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军日前接受中新社记者专访，讲述国产HPV疫苗背后故事。
18年、2千人、上万次
张军介绍，研发团队2002年立项研发，2007年报临床试验，再到如今上市，历经近18年时间。
为找到与原有疫苗不同的制作方法，团队需要从零开始建立全新制作工艺，需要经历漫长的尝试与探索。
国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军接受中新社记者专访。中新社记者 王东明 摄
中心疫苗组组长李少伟向中新社记者回忆，研发过程中，核心研究团队有几十人，除了菁英研究人员，还有部分是在校硕士研究生，平均年龄二十几岁，当年还是青葱年华的“80后”。
国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心疫苗组组长李少伟向记者介绍研发HPV疫苗过程。中新社记者 王东明 摄
18年间，超过2000名科研人员参与这项创新研发，实验反复操做上万次。在最高工作强度下，团队研发人员一天工作13个小时，不分节假日连续工作。
“我们都坚信这个疫苗非常有用，但确实碰到很多问题，很多困难。”李少伟笑说，实验数据不理想，“太难了”，有学生做实验做到大哭，“哭了怎么办？擦干眼泪继续做”。
“大家都是凭着信念在坚持，一步一个脚印地解决各个技术问题。”李少伟手机里当年团队的照片上，他还一头青丝，如今却添了许多白发。他只觉得很幸运，“我们找到了关键突破的方法”。
国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学)工作人员正在做实验。中新社记者 王东明 摄
为什么是大肠杆菌？
“只有创新，才能突破专利垄断，超越其他另外两个不同的表达系统现有专利建立的基础体系”，张军说，“我们一直觉得，方向没错，就要坚持下去。”
有别于英美国家采用真核细胞表达的方法做疫苗，科研团队采用大肠杆菌这种原核细菌做表达。
国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军介绍HPV病毒感染原理。中新社记者 王东明 摄
张军介绍说，用细胞真核的方式更容易表达活性蛋白，但产能低周期长，投入成本和培养成本更高。用细菌表达疫苗，则培养成本更低，生长更快，产量更高，这在其他药物上已经得到证明。
目前已有数百种基因工程药物采用细菌表达体系制作，美国药监局批准的不少药物，也用大肠杆菌方法表达，安全性无虞。
国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(厦门大学)内展示的HPV病毒模型和国产HPV疫苗(供临床试验用)。中新社记者 王东明 摄
然而在18年前，用大肠杆菌做HPV疫苗，这一构想仅零星出现在科研文献中。张军说，难就难在如何找到方法，让细菌很好地“听话”，去模拟高等生物制造病毒蛋白质。
无论是国内，还是国际上，业界普遍认为这是条走不通的路。但夏宁邵团队很执着，从零开始，从实验室走向市场，这条创新路走了18年。“过程中也受到了质疑，因此我们走的每一步都要拿出坚实的科学数据去说服大家，一步一个脚印地解决各个技术问题。”
这并不是夏宁邵团队第一次突围，此前，该团队已成功研发全球第一支戊肝疫苗，中国独立的基因工程疫苗研发体系已得到证明。
“支持我们坚持下去的，更多的是一种信念。”张军坦言，戊肝疫苗的成功，给了科研人员们信心和基础，“我们中国人，是可以的。”
HPV疫苗的巨大缺口
记者了解到，目前，已有近百个国家把HPV推广纳入政府计划免疫的范畴之内。世界卫生组织正在向各国倡导广泛接种HPV疫苗。
然而在厦门万泰HPV疫苗获批之前，全球仅有两家公司拥有已上市的宫颈癌疫苗产品。数据显示，2018年，全球HPV计划免疫供应能力仅3000万支，而仅仅在中国，HPV疫苗市场缺口就超过10亿支。
世界卫生组织自中国团队进入临床试验阶段，就密切关注进展，期许中国科技力量有所突破，为全球突围HPV疫苗困境开辟新路径。
此次中国推出国产人乳头瘤病毒疫苗，将缓解目前市场上HPV疫苗短缺的问题。而更亲民的价格，对中国老百姓来说，也将让更多人直接获得宫颈癌疫苗的健康效益，对整个国家的疫苗产业来说，也无疑是一剂强心针。
张军介绍，下一步，团队将会向世界卫生组织提出做预认证，一旦通过，产品就可以纳入世界卫生组织的采购名单，用于海外很多发展中国家、欠发达地区的人群。
厦门大学与厦门万泰签署HPV疫苗项目第三方合作研发协议。图片源自厦大官网
未来的国产9价、20价疫苗
令团队科学家们骄傲的是，在疫苗研发过程中，团队也产生了许多国内、国际专利，形成了一套完整的产业技术体系。“我们可以非常自豪的说，中国基于大肠杆菌的疫苗产业技术体系在全球是独步的，全世界只有我们一家掌握完整的产业技术体系。”张军说。
2019年9月，厦门万泰团队与全球疫苗巨头GSK签署协议，双方将联合研发新一代HPV疫苗，这也是中国疫苗行业首次借助独创技术与国际疫苗龙头企业合作共同开发重磅疫苗品种。
“可以说，中国走上了全球疫苗产业竞争的主战场。”张军说，“原来是做一些边边角角的东西，现在是真正站上主舞台与世界最顶尖的同行去竞争。对于一线科研人员来说，这也是对国家创新疫苗这些年来发展的肯定。”
“预计未来4年左右时间，我们有可能看到国产9价宫颈癌疫苗上市。”张军透露，更新一代的20价宫颈癌疫苗正在推进中，有望在未来10年上市。
国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军介绍国产HPV疫苗。中新社记者 王东明 摄
张军解释说，接种2价、9价宫颈癌疫苗之后，分别可以预防70-80%、90%的宫颈癌，但仍需要定期接受宫颈癌筛查。等到未来20价疫苗推出之后，希望理论上可以达到99%以上的宫颈癌预防效应，就可以不必再定期筛查。
“目前，尽早地接种疫苗，可以尽早地防范风险。”他补充，世界卫生组织专家组已有共识，接种1种疫苗后再接种更多价的疫苗是不必要的。“对于中国而言，由于20岁至45岁之间的女性其HPV感染风险均处于较高位，尽早接种的健康效益要超过长时间等待更多价的疫苗，因为长时间等待期间感染上HPV的风险甚至可能会高过更多价疫苗所带来的超额保护”。
记者：黄咏绸、李思源、王东明、彭莉芳
